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2024.11.13

文獻解讀 | 江蘇省中醫院IF 6.1脂質代謝+蛋白質多組學分析,揭示多囊卵巢綜合征的發病機制

文章背景

多囊卵巢綜合征(PCOS)是女性最常見的內分泌和代謝紊亂,也是無排卵性不孕和高雄激素血癥的主要原因由于PCOS的發病機制尚不清楚,需要通過適當的篩查、早期準確的診斷和有效的干預來進一步研究PCOS的病因并發現相關的生物標志物,以預防長期并發癥。

2024年4日,江蘇中醫學院生殖課題組在Journal of Translational Medicine雜志上發表了題為“Integrated lipid metabolomics and proteomics analysis reveal the pathogenesis of polycystic ovary syndrome”的文章,本研究從蛋白質和代謝水平探討其發病機制,揭示多囊卵巢綜合征的特征。

研究材料:卵泡液、卵巢顆粒細胞
技術方法:脂質組學、蛋白質組學

技術路線:






研究結果

1.臨床數據和ART結果

作者統計了參與者的臨床數據,結果見表1。其中PCOS組的年齡、BMI、bFSH、bE2、回收卵數、MII卵數、受精、冷凍胚胎數、囊胚數、冷凍胚胎率、囊胚率和優質胚胎水平與CON組沒有顯著差異(P>0.05)。然而,與CON組相比,PCOS組的bLH、LH/FSH和TT水平明顯更高(P<0.05)。PCOS組的妊娠率略低于CON組。

圖1 臨床數據和ART結果

2.卵泡液脂質分析

研究顯示,PCOS組和CON組之間檢測到145種差異代謝物。不同的脂質代謝物由火山圖表示(圖2a),每組中升高和下調的代謝物由熱圖區分(圖2b)。與CON組相比,PCOS組患者的中大多數脂質代謝產物都有所增加:其中的三酰甘油(TAG)、磷脂酰乙醇胺(PE)、二酰甘油(DAG)和HexCer AP的水平顯著升高。然而,與CON組比較,PCOS FF的溶血磷脂酰膽堿(LPC)、鞘磷脂(SM)、巰基己糖酰神經酰胺羥基脂肪酸(SHexCer)和磷脂酰膽堿的水平顯著降低。

圖2 卵泡液脂質分析

3.脂質代謝物與臨床數據和炎癥因子的相關性

作者對PCOS組和CON組之間的差異脂質代謝產物和臨床指標和炎癥進行了關聯分析(圖3)。結果通過層次聚類熱圖呈現:在PCOS組與CON組中,TAG、DAG、PE、PC和HexCer AP的濃度與TT、AMH、取卵數、MII卵母細胞和受精呈正相關(P<0.05)。LPC、SM、SHexCer、PC與BMI、TT、AMH、取卵數、MII卵數和受精率呈顯著負相關(P<0.05)。然而,TAG和PE與年齡、冷凍胚胎率和優質胚胎率呈負相關。

PCOS患者卵泡液中TNF-α和IL-6的濃度顯著高于CON組。脂質和PCOS密切相關的炎癥因子TNF-α和IL-6綜合相關性分析。結果顯示,促炎變量與脂質代謝產物相關。IL-6與SM(d14:0/23:1)和DAG(18:1/18:2)呈正相關,TNF-α與PC(20:3e/26:4)、SM(d14:0/23:1)和LPC(18:2)呈正相關(P<0.05)。

PCOS組FF中的大多數脂質代謝產物都大于CON組,主要包括TAG、PE、DAG、HexCer AP。動物實驗中卵泡的體外成熟(IVM)表明,甘油和甘油激酶對卵泡發育至關重要,但高水平的TG會降低卵泡成熟率。患有PCOS的超重患者通常有血脂異常,包括血清TAG水平升高。通過Spearman相關分析,TAG與優質胚胎高度相關,呈負相關趨勢。溶血性PE上調可能是由于溶血磷脂酰轉移酶(LPCAT4)和/或LYPLA1活性受損。在PCOS組的FF中觀察到的SM和SHexCer水平較低,表明PCOS卵泡中的鞘脂代謝下調。大多數鞘脂可以作為膜的結構分子和信號分子與許多生物過程有關,包括細胞死亡、增殖、免疫反應、組織侵襲和轉移。

圖3 脂質代謝產物和臨床指標、炎癥因子關聯分析
4.卵巢顆粒細胞蛋白質組學分析

根據顆粒細胞蛋白質組學的研究結果,與對照組相比,PCOS患者中144種蛋白質的表達明顯不同。Go功能富集分析表明,差異表達蛋白的主要富集功能可概括為血小板脫顆粒、凝血和炎癥反應。此外,本分析中鑒定出了富含炎癥的蛋白質,已有文獻報道它們與多囊卵巢綜合征的關聯,如A1BG、APOC1、AZGP1、CCN4等與脂質、葡萄糖和肥胖的代謝、炎癥反應和胰島素抵抗密切相關,表明它們在PCOS中的診斷價值。

差異表達的蛋白質在炎癥和脂質代謝中富集。此外,不同的脂質和PCOS相關的炎癥標志物密切相關。臨床指標中的胚胎率也與脂質代謝產物相關。所以PCOS患者的慢性炎癥狀態會導致脂質代謝異常,從而影響IVF中相關蛋白質和胚胎質量的變化。

圖4 卵巢顆粒細胞的蛋白質組學分析
小結 
綜上所述,在PCOS患者的FF中觀察到甘油脂質、甘油磷脂和鞘脂代謝的顯著變化,這些變化與炎癥變量密切相關。PCOS患者GCS中的差異蛋白與脂質代謝和炎癥有關。這些代謝功能障礙與ART中的卵母細胞發育密切相關。在臨床實踐中,輔助生殖治療前篩查脂質代謝狀況和糾正慢性炎癥狀態非常重要。進一步的研究將驗證與脂質代謝相關的差異蛋白與PCOS卵泡發育之間的關系,并為PCOS的治療提供靶點和方向。




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