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2022.11.29

文獻解讀

文獻解讀|普拉梭菌可通過丁酸鹽-腎臟GPR43軸減輕慢性腎臟疾病

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背景

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慢性腎臟疾?。–KD）是影響世界人口約10%至15%的最重要公共衛生問題之一的重大疾病。CKD通常與高血壓、腎功能障礙、腎纖維化和最終的慢性腎功能衰竭有關。盡管有現有的臨床管理策略，但CKD在世界范圍內的發病率和死亡率都很高，需要新的解決方案。宿主-微生物相互作用與普拉梭菌缺失已有報道。然而，關于普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）是否和如何可以作為一種益生菌并治療CKD的機制仍不清楚。

西安交通大學醫學部基礎醫學院生理學與病理生理學系李宏寶副教授/康玉明教授團隊長期致力于宿主腸道微生物在高血壓、慢性腎臟病中的作用及機制研究。2022年9月27日，該團隊在Circulation Research（IF=23.213）雜志上在線發表了題為“Faecalibacterium prausnitzii Attenuates CKD via Butyrate-Renal GPR43 Axis”的研究論文。該論文通過使用小鼠CKD模型，發現了普拉梭菌在CKD患者腎功能恢復中具有新的有益作用，研究了益生菌誘導的有益結果的分子機制，為利用普拉梭菌治療CKD的潛力提供了必要的基礎。

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技術路線

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研究結果

1.1
美國及中國CKD人群中普拉梭菌的枯竭及微生物的失調

為剔除個體差異的影響，作者通過DESeq2分析了來自美國以及中國受試者的腸道微生物組成。結果發現普拉梭菌在非CKD中富集，擬桿菌屬在CKD中富集。且與健康對照組相比，實驗組的α-多樣性參數較低(圖1)。

為了研究腸道菌群的改變是否與CKD的任何臨床特征相關，作者通過Spearman相關性分析發現普拉梭菌屬與尿酸、BUN、Scr和LDL呈負相關，與腎小球濾過率、總膽固醇和HDL呈正相關，這些表明糞桿菌屬在腎功能中的重要作用。作者還研究了幾種微生物源性代謝物的血清水平。CKD和CKD-HTN（慢性腎臟及高血壓患者）中丁酸鹽（普拉梭菌產生的主要代謝物）、醋酸鹽、丙酸鹽均減少，CKD-HTN中TMAO顯著高于CKD和對照組（圖2）。

圖1.美國腸道工程和中國慢性腎臟病(CKD)人群數據庫中普拉梭菌的缺失

圖2. 三組與臨床特征的相關性分析

1.2
普拉梭菌改善CKD小鼠的腎功能障礙和纖維化

作者為了證明普拉梭菌對CKD小鼠相關病理現象具有改善作用，通過5/6 Nx手術誘導小鼠CKD，持續4周，然后用普拉梭菌灌胃治療。與假手術組相比，CKD組BUN和Scr水平升高，經普拉梭菌治療后，CKD小鼠中BUN和Scr的增加被減弱。染色結果也表明，與CKD組相比普拉梭菌治療減輕了CKD的病理進展，表現為腎間質中的腎纖維化減少，腎損傷和腎小管損傷減少。另外，普拉梭菌治療顯著降低了α-SMA和FN的基因的表達。（圖3）

圖3. 普拉梭菌(FP)可改善慢性腎臟疾病(CKD)小鼠的腎功能障礙和纖維化
1.3
CKD小鼠腎巨噬細胞浸潤和炎癥減弱

作者接下來檢查了腎臟的炎癥狀態。通過f4 /80陽性染色證實了CKD小鼠腎巨噬細胞浸潤增加，但經普拉梭菌治療后有所降低。與此同時，5/6 nx誘導的CKD小鼠腎皮質中上調的Mcpt1、Il1b和Il6 mRNA水平在普拉梭菌治療后部分降低。（圖4）
圖4. 普拉梭菌(FP)減弱CKD小鼠腎巨噬細胞浸潤和炎癥
1.4
普拉梭菌減弱CKD小鼠循環尿毒癥T毒素

為了證明普拉梭菌治療是否改善了CKD小鼠的循環尿毒癥毒素，作者測量了血漿中3種微生物源性毒素和3種非微生物尿毒癥毒素的水平。與假手術組相比，CKD組血漿中所有6種毒素的水平均升高。而普拉梭菌治療顯著降低了血漿中PCS、TMAO和胍丁二酸的水平。（圖5）

圖5. 普拉梭菌(FP)減少了CKD小鼠的循環尿毒癥毒素
1.5

普拉梭菌改善CKD小鼠的腸道微生物組成

作者為了驗證普拉梭菌對腸道有益，通過16s測序測定了CKD小鼠的腸道微生物。與假對照組相比，CKD小鼠的Shannon多樣性下降，普拉梭菌處理顯著增加了表征、Chao 1豐富度和Shannon多樣性。（圖6）
圖6.普拉梭菌改變了CKD小鼠體內的腸道菌群組成
1.6
普拉梭菌對CKD小鼠的腸道炎癥、血漿以及糞便的影響

作者通過PCR、血漿I-FABP等檢測了小鼠腸通透性,并驗證了普拉梭菌治療對腸道炎癥和通透性具有積極作用。CKD小鼠血漿中fitc -葡聚糖和I-FABP水平升高，這兩種細胞均通過普拉梭菌治療而降低。
普拉梭菌是公認的丁酸鹽生產者，作者分析了4組小鼠的SCFAs水平, 與假小鼠相比，CKD小鼠的糞便和血漿中觀察到的丁酸鹽較少而普拉梭菌則是增加了丁酸鹽水平。這些結果以及菌群的變化表明丁酸鹽產量的增加可能是普拉梭菌腎臟保護作用的重要機制。

1.7普拉梭菌增加CKD小鼠GPR43的表達
為了進一步分析普拉梭菌介導的腎臟保護是否通過丁酸鹽來完成，作者評估了丁酸鹽的受體GPR-43、GPR-109A和GPR-41的表達。CKD小鼠的普拉梭菌治療挽救了CKD中較低的GPR-43的基因表達，這表明產生丁酸的普拉梭菌對腎臟的保護可能是通過過量的丁酸與其受體GPR-43結合。（圖7）

圖7.普拉梭菌降低了CKD小鼠的GPR43的表達

1.8
通過丁酸- GPR -43途徑減少腎臟炎癥及腎功能障礙

作者又通過建立脂多糖誘導腎小管上皮細胞TCM K-1和腎足細胞MPC-5炎癥的體外模型來驗證普拉梭菌是否有抗炎作用。
在這兩種細胞系中，證實了由脂多糖誘導的Il1b和Il6的過表達受到了普拉梭菌和丁酸鈉培養上清液的抑制。接著為了證明GPR43的作用，使用siRNA敲除GPR43，發現GPR43敲除阻斷了普拉梭菌介導的TCMK-1和MPC-5細胞中Il1b和Il6 mRNA水平的下調。（圖8）

圖8. 普拉梭菌(FP)通過丁酸- GPR(G蛋白偶聯受體)-43途徑減輕腎臟炎癥

為了確定普拉梭菌介導的腎臟保護是否通過GPR-43，作者使用攜帶靶向小鼠Gpr43編碼序列的短發夾RNA的腺相關病毒敲除小鼠腎臟中的GPR-43。結果顯示GPR-43敲除阻斷了經普拉梭菌治療的CKD小鼠所減少的BUN和Scr。GPR-43的下調抑制了普拉梭菌治療后腎臟纖維化和腎小管損傷的緩解。腎臟中GPR-43的敲除阻斷了普拉梭菌治療減少的F4/80陽性染色，也抑制了普拉梭菌治療后的腎臟中幾種炎癥基因的mRNA表達減少。（圖9）

圖9. 普拉梭菌通過GPR43改善CKD小鼠的腎功能異常和炎癥

1.9
丁酸通過GPR-43改善CKD小鼠的腎功能障礙和炎癥

作者用AAV抑制了GPR-43的表達，并給予丁酸鈉治療。GPR-43的敲除阻斷了CKD小鼠中丁酸介導的BUN和Scr的改善。GPR-43敲低抑制丁酸處理對腎臟纖維化和腎小管損傷的緩解。此外GPR-43敲低阻斷了丁酸鹽處理腎臟中減少的F4/80陽性染色和Mcpt1、Il1b和Il6的mRNA水平。以上研究結果表明，普拉梭菌對腎臟炎癥和功能障礙的保護作用是通過丁酸- GPR-43途徑發揮作用的。（圖10）

圖10. 丁酸酯通過GPR -43改善CKD小鼠的腎功能障礙和炎癥
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小結
該項研究證實了普拉梭菌的缺失是西方和東方CKD患者的一個共有特征，與種族無關。此外，研究還發現了普拉梭菌在CKD進展中未被認識的作用，并進一步論證了普拉梭菌衍生的丁酸鹽與GPR43相互作用以及其對CDK有益的作用機制。綜上所述，該項研究闡明了普拉梭菌在恢復腎功能方面的機制作用，并拓展了普拉梭菌作為CKD治療益生菌的前景。