新陳代謝重編碼是癌癥的一個標(biāo)志。然而，目前仍然缺乏對三陰性乳腺癌(TNBC)代謝物的系統(tǒng)描述。本篇文章研究分析了330個TNBC樣本和149對正常乳腺組織的代謝組和脂質(zhì)組，構(gòu)建了完整的TNBC代謝組圖譜。結(jié)合之前建立的同一隊列的轉(zhuǎn)錄組和基因組，作者進(jìn)行了TNBC代謝組和基因組學(xué)的綜合分析。該研究將TNBC分為三個不同的代謝組學(xué)亞型:C1，以富含神經(jīng)酰胺和脂肪酸為特征;C2，氧化反應(yīng)和糖基轉(zhuǎn)移相關(guān)代謝產(chǎn)物表達(dá)上調(diào);C3，最低的代謝水平失調(diào)。基于這個新開發(fā)的代謝組數(shù)據(jù)集，作者對之前的TNBC轉(zhuǎn)錄組亞型進(jìn)行了提煉，并確定了一些關(guān)鍵的亞型特異性代謝物以作為潛在的治療靶點。轉(zhuǎn)錄組雄激素受體(LAR)亞型與代謝組C1亞型重疊。對患者來源的類器官和異種移植模型的實驗表明，針對神經(jīng)酰胺途徑的中間體鞘氨醇-1-磷酸(S1P)，是一種很有前途的治療LAR腫瘤的方法。此外，轉(zhuǎn)錄組基礎(chǔ)細(xì)胞樣免疫抑制(BLIS)亞型包含兩個預(yù)后代謝組亞群(C2和C3)，可以通過機(jī)器學(xué)習(xí)方法進(jìn)行區(qū)分。作者發(fā)現(xiàn)n -乙酰天冬氨酸是一種重要的促腫瘤代謝物，也是高危BLIS腫瘤的潛在治療靶點。總之，該研究揭示了TNBC代謝組學(xué)的臨床意義，不僅可以優(yōu)化轉(zhuǎn)錄組分型系統(tǒng)，還可以提出新的治療靶點。本代謝組學(xué)數(shù)據(jù)集可作為促進(jìn)TNBC精準(zhǔn)治療的有用公共資源。
該論文于2022年2月1日，由復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科邵志敏教授、江一舟教授領(lǐng)銜團(tuán)隊在 Cell Research（IF25.617）期刊發(fā)表，其題目為Comprehensive metabolomics expands precision medicine for triple-negative breast cancer 。
研究材料
330個TNBC樣本和149個匹配的正常組織樣本
技術(shù)方法
代謝組學(xué)，轉(zhuǎn)錄組學(xué)等
研究結(jié)果
TNBC的代謝組學(xué)和脂質(zhì)組學(xué)分析
該研究表明，TNBC可分為三個代謝基因亞型，且對脂質(zhì)代謝和糖酵解具有明顯的依賴性。作者對330個TNBC樣本的代謝組和脂質(zhì)組進(jìn)行了分析，以揭示代謝物整體變化規(guī)律。作者還將代謝組學(xué)與先前建立的基因組和轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)相結(jié)合，以探索TNBC的潛在代謝靶點，特別是轉(zhuǎn)錄組學(xué)的BLIS和LAR腫瘤。作者總共注釋了594個代謝物以及1944個脂質(zhì)分子。同時在330個樣本中，作者得到了其中的258個樣本的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)。這些共同構(gòu)成了一個巨大的TNBC的數(shù)據(jù)集。
TNBC的代謝組學(xué)圖譜
作者對三陰性乳腺癌的代謝組學(xué)進(jìn)行了研究。通過火山圖描述了594個注釋過的代謝物和1944個脂質(zhì)。并且對不同種類的代謝物分別進(jìn)行分類編碼。通過從代謝組學(xué)層面將TNBC分為三個不同的代謝亞組：C1，以神經(jīng)酰胺和脂肪酸的富集為特征；C2，具有與氧化反應(yīng)和糖基轉(zhuǎn)移相關(guān)的代謝產(chǎn)物的上調(diào)；而C3則是代謝失調(diào)程度最低的。
聯(lián)系多組學(xué)特征進(jìn)行綜合分析
作者還探索了代謝組學(xué)和基因組特征之間的聯(lián)系，以推測潛在的基因組驅(qū)動因素，其如何促進(jìn)代謝組學(xué)特征的形成。最終作者發(fā)現(xiàn)了少數(shù)代謝物與其配對的代謝基因，如D-甘露糖以及MAN1A1具有顯著相關(guān)性，此外作者發(fā)現(xiàn)PIK3CA突變與FA豐度正相關(guān)，而與GSSG豐度負(fù)相關(guān)，而BUB1B mRNA表達(dá)與s -腺苷蛋氨酸豐度正相關(guān)。另外研究表明，染色體12p13.33區(qū)域的拷貝數(shù)與神經(jīng)遞質(zhì)-氨基丁酸(GABA)和n -乙酰天冬氨酸(N-acetyl-aspartyl-glutamate, NAAG)的豐度呈正相關(guān)(圖3f)。綜上所述，基因組特征與代謝物相關(guān)性的分析可能為研究TNBC代謝重編程的驅(qū)動力提供線索。
機(jī)器學(xué)習(xí)幫助通過代謝組學(xué)實現(xiàn)轉(zhuǎn)錄組學(xué)亞型的細(xì)化
作者進(jìn)一步探討了代謝組學(xué)亞型之間的聯(lián)系，先前定義的轉(zhuǎn)錄組亞型4和基于代謝通路的亞型(MPSs)在轉(zhuǎn)錄組亞型上，LAR亞型幾乎與代謝組C1亞型重疊;BLIS、免疫調(diào)節(jié)(IM)和間充質(zhì)樣(MES)亞型主要分為代謝組學(xué)C2和C3亞型。總之，代謝組學(xué)分析完善了之前研究的TNBC轉(zhuǎn)錄組亞型。考慮到作者所謂的FUTURE試驗對LAR和BLIS患者的治療效果不理想，代謝組學(xué)亞型5分型與轉(zhuǎn)錄組學(xué)亞型分型的整合需要進(jìn)一步研究。對于LAR腫瘤，可以根據(jù)代謝組學(xué)C1亞型的特點，進(jìn)一步探索代謝靶點。對于BLIS患者，簡化的基于機(jī)器學(xué)習(xí)的代謝組學(xué)亞型系統(tǒng)可能會將他們劃分為具有明顯復(fù)發(fā)風(fēng)險的組。
進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)酰胺途徑的重要中間體S1P在LAR腫瘤中發(fā)揮了重要作用。PF-543和FTY-720可能可以特異性治療LAR腫瘤。
NAAG是BLIS腫瘤中重要的促瘤代謝物
作者進(jìn)一步探索了BLIS腫瘤中重要的促腫瘤代謝物。在分析了在BLIS腫瘤中特異上調(diào)且預(yù)測預(yù)后不良的代謝物后，作者確定NAAG是一個潛在的候選代謝物，通過研究發(fā)現(xiàn)NAAG是BLIS腫瘤中重要的促腫瘤代謝物，靶向NAAG的生物合成可能是一種可行的治療BLIS腫瘤的策略。
總結(jié)
該研究 成功繪制出當(dāng)前世界上最大規(guī)模的三陰性乳腺癌代謝物圖譜 ，優(yōu)化了既往分型標(biāo)準(zhǔn)，為三陰性乳腺癌的精準(zhǔn)個體化治療提供新方向 ；作為三陰性乳腺癌“復(fù)旦分型”研究的延續(xù)，研究團(tuán)隊還針對目前療效最差的兩個三陰性乳腺癌亞型，提出對代謝通路中的關(guān)鍵代謝物鞘氨醇-1-磷酸和N-乙酰-天冬-谷氨酸的合成進(jìn)行抑制，有望成為此類乳腺癌的精準(zhǔn)靶向治療的潛在策略。
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