研究背景
許多遺傳和環境因素增加了認知障礙（CI）的易感性，腸道微生物群也越來越多地受到影響。然而，與CI風險相關的腸道微生物種類、其對CI的影響和機制尚不清楚。2021年Cell Host Microbe在線一篇“Alterations in the gut microbiota contribute to cognitive impairment induced by the ketogenic diet and hypoxia”的研究論文。該研究發現生酮飲食可增強小鼠間歇性缺氧誘導的CI，并改變腸道微生物群，確定了一些腸道細菌，它們通過促進炎癥和海馬功能障礙而增加小鼠CI的環境風險。
文章思路
研究結果
1. 生酮飲食會加劇缺氧引起的認知障礙
首先研究者把常規小鼠(specific pathogen-free，SPF)分成兩組，在常壓環境下連續續5天，每天接受6小時的限制性供氧（12%）和正常供氧（21%）。經過4天的恢復期后，通過巴恩斯迷宮（Barnes maze）評估小鼠的認知、空間學習和記憶行為，結果表明，急性間歇性缺氧會損害小鼠的認知行為。接著為探究KD（生酮飲食）對認知行為的影響，研究者用生酮飲食法和維生素、礦物質搭配的控制飲食法分別處理SPF小鼠；隨后將兩種飲食處理的小鼠分別放置于常壓供氧和常壓缺氧的環境中。結果表明，KD單獨處理小鼠對認知行為沒有明顯影響，喂食KD并暴露于常壓缺氧環境中增加了小鼠認知行為的不利影響，研究進一步強調了飲食和低氧應激之間在增強CI風險方面的協同作用。
圖1生酮飲食增強了缺氧誘導的認知行為損傷
2. 生酮飲食和缺氧相關的腸道微生物群改變會損害認知行為
環境因素，包括飲食和壓力，在塑造腸道微生物群的組成和功能方面起著重要作用。為查明生酮飲食下腸道微生物群落對CI影響的真相，研究者先用廣譜抗生素（Abx）預處理SPF小鼠，以消耗腸道微生物群，發現Abx預處理后生酮飲食（KD）和缺氧處理（Hyp）的小鼠表現出更好的認知能力，這表明微生物群的減少消除了KD和Hyp誘導的認知行為損傷。為了進一步測試KD和Hyp引起的微生物群變化是否會導致認知行為的中斷，將不同飼喂條件下小鼠的糞便微生物群移植給無菌小鼠。結果顯示KD、Hyp處理并移植相關微生物群的小鼠表現出較差的認知能力，類似于KD、Hyp處理后的小鼠。綜上所述（1）KD增強了Hyp誘導的認知行為損傷（2）微生物群的耗盡防止了KD和Hyp對認知行為的不良協同效應（3）將KD和Hyp相關的微生物群移植到GF小鼠中會損害認知行為。這些結果著重表明，腸道微生物群的變化有助于KD和Hyp誘導的小鼠認知行為損傷。
圖2 腸道微生物群的改變有助于生酮飲食和缺氧誘導的認知行為損傷
3. 生酮飲食和缺氧下Bilophila菌群增多并損害認知行為
為了確定可能促進KD和Hyp誘導的認知行為異常的候選微生物類群，對喂食KD并暴露于Hyp或Mock和移植微生物群小鼠的糞便微生物群進行測序，結果表明KD和Hyp共同豐富了腸道中Bilophila菌群，同時損害小鼠的認知行為。
圖3 生酮飲食和缺氧使Bilophila菌豐富
4. 腸道微生物群Bilophila調節海馬體活動后Th1細胞增多
海馬體對飲食和缺氧應激的改變很敏感，是學習和記憶的關鍵部位，在體內平衡和應對慢性壓力反應期間IFNg與認知行為和海馬體生理損傷有關。研究者發現KD和Hyp處理下，B.Wadsworthia會對海馬體突觸傳遞和可塑性產生不利影響，通過增加產生IFNg的Th1細胞來損害認知行為。
圖4 生酮飲食與缺氧誘導的海馬活動損傷
小結
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這項研究的結果表明腸道微生物組的改變越來越多地與認知功能障礙有關。Olson等人發現生酮飲食和缺氧協同損害小鼠的認知行為并改變腸道微生物群，選擇性風險相關細菌足以通過免疫介導途徑破壞海馬體功能和認知行為。
