研究背景
許多遺傳和環(huán)境因素增加了認(rèn)知障礙（CI）的易感性，腸道微生物群也越來越多地受到影響。然而，與CI風(fēng)險相關(guān)的腸道微生物種類、其對CI的影響和機(jī)制尚不清楚。2021年Cell Host Microbe在線一篇“Alterations in the gut microbiota contribute to cognitive impairment induced by the ketogenic diet and hypoxia”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)生酮飲食可增強(qiáng)小鼠間歇性缺氧誘導(dǎo)的CI，并改變腸道微生物群，確定了一些腸道細(xì)菌，它們通過促進(jìn)炎癥和海馬功能障礙而增加小鼠CI的環(huán)境風(fēng)險。
文章思路
研究結(jié)果
1. 生酮飲食會加劇缺氧引起的認(rèn)知障礙
首先研究者把常規(guī)小鼠(specific pathogen-free，SPF)分成兩組，在常壓環(huán)境下連續(xù)續(xù)5天，每天接受6小時的限制性供氧（12%）和正常供氧（21%）。經(jīng)過4天的恢復(fù)期后，通過巴恩斯迷宮（Barnes maze）評估小鼠的認(rèn)知、空間學(xué)習(xí)和記憶行為，結(jié)果表明，急性間歇性缺氧會損害小鼠的認(rèn)知行為。接著為探究KD（生酮飲食）對認(rèn)知行為的影響，研究者用生酮飲食法和維生素、礦物質(zhì)搭配的控制飲食法分別處理SPF小鼠；隨后將兩種飲食處理的小鼠分別放置于常壓供氧和常壓缺氧的環(huán)境中。結(jié)果表明，KD單獨(dú)處理小鼠對認(rèn)知行為沒有明顯影響，喂食KD并暴露于常壓缺氧環(huán)境中增加了小鼠認(rèn)知行為的不利影響，研究進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了飲食和低氧應(yīng)激之間在增強(qiáng)CI風(fēng)險方面的協(xié)同作用。
圖1生酮飲食增強(qiáng)了缺氧誘導(dǎo)的認(rèn)知行為損傷
2. 生酮飲食和缺氧相關(guān)的腸道微生物群改變會損害認(rèn)知行為
環(huán)境因素，包括飲食和壓力，在塑造腸道微生物群的組成和功能方面起著重要作用。為查明生酮飲食下腸道微生物群落對CI影響的真相，研究者先用廣譜抗生素（Abx）預(yù)處理SPF小鼠，以消耗腸道微生物群，發(fā)現(xiàn)Abx預(yù)處理后生酮飲食（KD）和缺氧處理（Hyp）的小鼠表現(xiàn)出更好的認(rèn)知能力，這表明微生物群的減少消除了KD和Hyp誘導(dǎo)的認(rèn)知行為損傷。為了進(jìn)一步測試KD和Hyp引起的微生物群變化是否會導(dǎo)致認(rèn)知行為的中斷，將不同飼喂條件下小鼠的糞便微生物群移植給無菌小鼠。結(jié)果顯示KD、Hyp處理并移植相關(guān)微生物群的小鼠表現(xiàn)出較差的認(rèn)知能力，類似于KD、Hyp處理后的小鼠。綜上所述（1）KD增強(qiáng)了Hyp誘導(dǎo)的認(rèn)知行為損傷（2）微生物群的耗盡防止了KD和Hyp對認(rèn)知行為的不良協(xié)同效應(yīng)（3）將KD和Hyp相關(guān)的微生物群移植到GF小鼠中會損害認(rèn)知行為。這些結(jié)果著重表明，腸道微生物群的變化有助于KD和Hyp誘導(dǎo)的小鼠認(rèn)知行為損傷。
圖2 腸道微生物群的改變有助于生酮飲食和缺氧誘導(dǎo)的認(rèn)知行為損傷
3. 生酮飲食和缺氧下Bilophila菌群增多并損害認(rèn)知行為
為了確定可能促進(jìn)KD和Hyp誘導(dǎo)的認(rèn)知行為異常的候選微生物類群，對喂食KD并暴露于Hyp或Mock和移植微生物群小鼠的糞便微生物群進(jìn)行測序，結(jié)果表明KD和Hyp共同豐富了腸道中Bilophila菌群，同時損害小鼠的認(rèn)知行為。
圖3 生酮飲食和缺氧使Bilophila菌豐富
4. 腸道微生物群Bilophila調(diào)節(jié)海馬體活動后Th1細(xì)胞增多
海馬體對飲食和缺氧應(yīng)激的改變很敏感，是學(xué)習(xí)和記憶的關(guān)鍵部位，在體內(nèi)平衡和應(yīng)對慢性壓力反應(yīng)期間IFNg與認(rèn)知行為和海馬體生理損傷有關(guān)。研究者發(fā)現(xiàn)KD和Hyp處理下，B.Wadsworthia會對海馬體突觸傳遞和可塑性產(chǎn)生不利影響，通過增加產(chǎn)生IFNg的Th1細(xì)胞來損害認(rèn)知行為。
圖4 生酮飲食與缺氧誘導(dǎo)的海馬活動損傷
小結(jié)
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這項研究的結(jié)果表明腸道微生物組的改變越來越多地與認(rèn)知功能障礙有關(guān)。Olson等人發(fā)現(xiàn)生酮飲食和缺氧協(xié)同損害小鼠的認(rèn)知行為并改變腸道微生物群，選擇性風(fēng)險相關(guān)細(xì)菌足以通過免疫介導(dǎo)途徑破壞海馬體功能和認(rèn)知行為。
