慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）伴有腸道菌群失調(diào)，但其相關(guān)性仍然難以捉摸。
2024年1月發(fā)表在Nature Communication上的題為“Gut microbiota facilitate chronic spontaneous urticaria”的文章，利用宏基因組測序和短鏈脂肪酸代謝組，評估了人CSU糞便微生物移植、肺炎克雷伯氏菌、人玫瑰糠疹菌和代謝物在體內(nèi)的影響，最終發(fā)現(xiàn)腸道微生物組的改變可能會分別減少短鏈脂肪酸和增加脂多糖水平，并促進(jìn)肥大細(xì)胞（MC）驅(qū)動的皮膚炎癥。
人源糞便樣本，小鼠模型
宏基因組，靶向代謝組
1.CSU患者微生物多樣性降低
作者收集了CSU 患者和26名年齡與性別匹配的健康對照者的新鮮糞便樣本，進(jìn)行宏基因組檢測，此外采集了29名CSU患者和38名健康對照的血漿樣本進(jìn)行代謝組學(xué)檢測，16名CSU患者和16名年齡與性別匹配的健康對照者的血漿樣本，用于檢測 LPS。結(jié)果顯示，與健康對照相比，CSU患者的腸道菌群構(gòu)造明顯不同，α-多樣性顯著下降（圖1a）。其次，CSU患者的SCFA生產(chǎn)者含量明顯較低, 血液中SCFAs的水平也有一樣的趨勢（圖1b-d）。CSU中，低水平的己酸鹽和SCFA 產(chǎn)生菌與機(jī)會性病原體的升高有關(guān)（圖1e）。
圖1 CSU患者的腸道菌群構(gòu)造被改變
2.CSU患者的微生物組中顯示出高水平的機(jī)會性致病菌
數(shù)據(jù)分析結(jié)果中，HC組的主要樞紐物種都是SCFA生產(chǎn)者，CSU中的所有關(guān)鍵樞紐菌種都是機(jī)會性病原體。通過ROC分析結(jié)果，腸道中的肺炎克雷伯菌水平可在診斷上區(qū)分CSU 和 HC，并與 CSU 的疾病活動相關(guān)（圖1f），整體來看，CSU患者感染了更多損害腸壁完整性的機(jī)會性病原體，LPS 的主要生產(chǎn)者，LPS生物合成途徑也顯著上調(diào)，與產(chǎn)生SCFA的細(xì)菌呈負(fù)相關(guān)，與機(jī)會致病菌正相關(guān)（圖1g-i）。
3.CSU患者的皮膚炎癥、腸道通透性和血LPS水平增加
接下來，作者評估了CSU腸道微生物組對MC驅(qū)動的皮膚炎癥反應(yīng)的影響，通過糞菌移植實驗（FMT）將CSU患者和HC的微生物組轉(zhuǎn)移到小鼠體內(nèi)（圖2a）。CSU FMT顯著增加了受體小鼠的被動皮膚過敏性休克（PCA）反應(yīng), 血管通透性和MC脫顆粒明顯增加，皮膚組織中MC的比率也顯著增加（圖2b-e）。
WB結(jié)果表明，CSU FMT下調(diào)了屏障功能標(biāo)記物的 mRNA 表達(dá)和蛋白水平，上調(diào)了炎癥因子的轉(zhuǎn)錄水平，皮膚或血漿中IL4、IL13和組胺的水平以及血漿中 LPS 的水平（圖2f-k）。
圖2 CSU患者的皮膚炎癥、腸道通透性和血液LPS水平增高
4.皮膚炎癥分別被SCFAs和LPS下調(diào)或上調(diào)
通過RT-PCR驗證發(fā)現(xiàn)，移植了SCFA生產(chǎn)菌的小鼠明顯增加了腸道中SCFA的水平，并改善了PCA反應(yīng)，包括血管通透性，MCs 脫顆粒，皮膚組織中 MCs 的數(shù)量和皮膚/血漿 IL4、IL13 和組胺水平（圖3a-i）。此外，己酸鹽還能抑制IgE介導(dǎo)的體外MCs激活和細(xì)胞移動，口服己酸鹽能顯著抑制IgE介導(dǎo)的體內(nèi)MCs激活（圖4a-f）。
圖3 Roseburia hominis可減輕肥大細(xì)胞驅(qū)動的皮膚炎癥
圖4 SCFA可減輕MC驅(qū)動的皮膚炎癥和肥大細(xì)胞功能
相反，將肺炎克雷伯氏菌轉(zhuǎn)移到小鼠腸道可增加受體小鼠的PCA反應(yīng)并提高血液中的LPS水平（圖5a-e），LPS在體外促進(jìn)了IgE誘導(dǎo)的活化（圖5f），在體內(nèi)增加了PCA炎癥反應(yīng)（圖5g-j）。
圖5 肺炎克雷伯菌和LPS會加劇肥大細(xì)胞驅(qū)動的皮膚炎癥
為了進(jìn)一步評估LPS促進(jìn)MC活化的機(jī)制，作者使用了缺乏關(guān)鍵LPS受體TLR4的Tlr4-/-小鼠（圖6a）。與WT小鼠相比，缺陷小鼠的LPS處理并不增加PCA誘導(dǎo)的血管通透性（圖6b）、MC活化（圖6c-d）以及皮膚或血漿中IL4、IL13和組胺的上調(diào)（圖6e-g）。此外，與來自Tlr4+/+小鼠的 MCs 相比，來自Tlr4-/-小鼠的 MCs在經(jīng)LPS和IgE介導(dǎo)的活化培養(yǎng)后顯示出較低的活化水平和細(xì)胞流動性（圖6h）。
圖6 TLR4 在 LPS 加劇的肥大細(xì)胞驅(qū)動的皮膚炎癥中起重要作用
最后，作者用頭孢哌酮/舒巴坦（CPZ/SBT）處理KPN移植小鼠，它能根除肺炎克雷伯氏菌，明顯降低PCA反應(yīng)和血漿LPS水平，并改變了幾種不同細(xì)菌的相對豐度（圖 7a-e）。
圖7 頭孢哌酮/舒巴坦可降低肺炎克雷伯菌加重的PCA反應(yīng)中的肥大細(xì)胞活化
在這項研究中，作者發(fā)現(xiàn)CSU 伴隨著重要的、與臨床相關(guān)的腸道微生物組變化，包括較低水平的 SCFA 產(chǎn)氣菌和較高水平的LPS生產(chǎn)菌。這些腸道微生物組的變化分別降低和提高了SCFA和LPS的水平，從而促進(jìn)了MC依賴性皮膚炎癥，并可能導(dǎo)致CSU患者體征和癥狀的發(fā)展。
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排版：野凌
審核：三黍生物市場部
